{"meta":{"id":"https:\/\/api.iclient.ifeng.com\/ipadtestdoc?aid=ucms_80LSh9sxYi6","type":"doc","o":"1","documentId":"ucms_80LSh9sxYi6"},"body":{"newStatus":"1","documentId":"ucms_80LSh9sxYi6","staticId":"ucms_80LSh9sxYi6","title":"下一代免疫疗法: 小分子或引领破局","shareTitle":"下一代免疫疗法: 小分子或引领破局","thumbnail_doc":{"size":{"width":"548","height":"526"},"url":"http:\/\/x0.ifengimg.com\/res\/2020\/27C32E75A8229E285A336E7B7F2F512342592132_size188_w548_h526.png"},"thumbnail":"http:\/\/d.ifengimg.com\/w150_h106_q100\/x0.ifengimg.com\/res\/2020\/27C32E75A8229E285A336E7B7F2F512342592132_size188_w548_h526.png","source":"","author":"","editorcode":"weMedia","editTime":"2020-10-06 14:00:00","updateTime":"2020\/10\/06 14:00:00","wapurl":"http:\/\/\/\/feng.ifeng.com\/c\/80LSh9sxYi6","introduction":"","wwwurl":"http:\/\/\/\/feng.ifeng.com\/c\/80LSh9sxYi6","commentsUrl":"ucms_80LSh9sxYi6","commentCount":0,"text":"
作者丨踏雪<\/p>
免疫疗法正在迅速成为仅次于手术、化疗和放疗的一种成熟的癌症治疗方法。免疫治疗策略包括基于抗体的“检查点”抑制、过继T细胞治疗和治疗性疫苗接种。针对CTLA-4、PD-1\/PDL1免疫检查点的成功,使得肿瘤免疫治疗取得突破性进展。这些抗体是抗肿瘤免疫反应的有效助推器,但也存在诱发免疫相关不良事件(IrAEs)的风险(最明显的是抗CTLA-4)。尽管免疫治疗具有优势,但只有一小部分患者成功,广泛预测其疗效的生物标记物仍有待定义。<\/p>
对癌症的免疫反应通常受到三个主要瓶颈的限制:(i)识别肿瘤细胞为“异体”,(ii)外周耐受,(iii)肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制。免疫疗法本身或与其他策略结合使用,理想情况下应该能克服这些瓶颈。到目前为止,已经测试了各种联合治疗,但由于缺乏协同作用或不可接受的毒性,成功有限。例如,联合使用CTLA-4和PD-1\/PD-L1阻断剂可以在黑色素瘤和结直肠癌等癌症患者中产生更强的抗肿瘤反应,但也引发了更强的毒性。小分子疗法的由于其独特的优势也许会有所帮助。<\/p>
在这篇文章中,小编介绍下治疗癌症的常见的用于免疫治疗方法的小分子。在接下来的十年或以后,这些方法可能会进一步增强我们利用免疫系统抗击癌症的能力,从而成为武器库中的额外武器。<\/p>
一<\/p>
为什么在癌症免疫治疗中采用小分子方法<\/p>
为了使免疫疗法在癌症治疗方面取得更大进展,非常需要新的方法。提高癌症免疫反应质量的独立疗法和可以进一步增强已经成功的药物的联合疗法都在积极研究中。在ICI和CART细胞取得临床进展的同时,一波基于小分子的免疫疗法已经从最初的发现进入临床试验。在这些化合物中,有一些化合物可以针对免疫抑制机制或激活先天和获得性免疫细胞中的通路,这是生物疗法无法获得的。与生物制剂相比,小分子的其他优势包括口服生物利用度、对肿瘤环境的更大渗透,以及跨越细胞膜进入细胞内靶点的能力。小分子也更容易对其生物利用度进行精细控制,这可能使它们避免一些与基于抗体和细胞的生物疗法相关的免疫相关不良事件。小分子的另一个关键优势是它们的生产和管理成本较低,这可以使其比生物疗法更容易用到患者,特别是在发展中国家。不同类型的免疫细胞、受体和分子通路与肿瘤的反应或抑制反应有关,为潜在的分子靶点提供了丰富多彩的资源。通过药物干预这些系统已经成为众多小分子免疫治疗开发计划的焦点。一般来说,这些分子靶标要么对应于受体,要么对应于参与细胞内信号转导的酶(图1)。<\/p>
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图1. 肿瘤环境中的小分子及其靶点<\/p>
二<\/p>
小分子--下一代ICI<\/p>
肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫抑制髓系细胞可表达PD-1、PD-L1配体。当PD-L1与PD-1结合时,这会触发已经进入肿瘤的CD8+细胞毒性T细胞的耗尽,损害T细胞的效力。许多单抗治疗针对PD-1\/PD-L1轴,破坏这种相互作用,从而增加T细胞对肿瘤的反应。然而,这些疗法也可以促进对正常组织的免疫攻击,包括胃肠道、肺和甲状腺,因此与免疫相关的不良事件发生的频率很高,在一些患者中,会造成严重的、有时是致命的后果。现在正在寻找对抗PD-1-PD-L1相互作用的小分子方法,因为这些方法可能被证明更容易控制它们的生物利用度,这可能会减轻毒副作用。通过一种新的二聚体锁定机制,例如,BMS-103、-142、-200、-202、-242、-1001和-1166(图2),通过一种新的二聚体锁定机制发挥作用,在体外获得了有希望的结果。另一种治疗PDL1的小分子拮抗剂PD-L2和Vista(CA-170)目前正在一项已完成的I期剂量递增试验(NCT02812875)中接受评估。然而,靶向PD-1\/PD-L1途径的小分子的发展滞后于mAb,这是因为在设计分子以高亲和力占据疏水的PD-1\/PD-L1界面方面存在挑战。<\/p>
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图2. 针对PD1\/PDL1的小分子<\/p>
三<\/p>
小分子让先天免疫玩家加入游戏<\/p>
模式识别受体激动剂也被用作肿瘤细胞疫苗接种后初始反应的潜在免疫疗法或佐剂。这些激动剂可分为两大类:核苷酸寡聚结构域(NOD)样受体(NLR)激动剂和TLR激动剂。TLR的激动剂在这一领域得到了最多的关注。总共有13种TLR,它们表达于广泛的免疫细胞,包括DC、B细胞、巨噬细胞、NK细胞和T细胞。由于TLRs可以促进T细胞对肿瘤的反应,它们的激动剂正在免疫肿瘤学中被追寻。迄今为止表现最好的化合物是咪唑喹啉类化合物,如咪喹莫特及其衍生物。这些化合物作为TLR7\/8激动剂。母体化合物咪喹莫特已经被批准用于浅表性基底细胞癌中。转移性黑色素瘤和局限性膀胱癌的试验也在进行中,后者取得了积极的结果。咪喹莫特类似物Resiquimod也已用于皮肤T细胞淋巴瘤的局部治疗,初步结果为阳性(18例)。然而,这一领域的主要限制之一是与全身应用TLR7\/8激动剂相关的潜在严重毒性,因为它们可以引发一场具有潜在致命性的严重细胞因子风暴。这限制了它们的临床应用。为了克服这一缺点,新的TLR7(852A)和TLR8激动剂(852A和VTX-2337)已经被开发出来。这些分子针对全身给药进行了优化,以避免毒性。这些化合物已经在血液瘤和实体瘤患者身上进行了测试,他们的肿瘤对所观察的治疗有客观的应答(图3)。虽然TLR激动剂在免疫肿瘤学上似乎有希望,但Huck和他的同事警告说,在某些情况下,持续的TLR诱导的免疫可以促进癌症的生长,在某些情况下,也可以促进免疫抑制细胞的增加。因此,需要进一步的研究来更好地了解应该使用什么激动剂,以及如何在避免这些负面影响的同时,达到最大的治疗效果。<\/p>
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图3. 针对TLRs的小分子<\/p>
另一个免疫刺激小分子靶点是干扰素基因(STING)信号通路的刺激物,它由上皮细胞、内皮细胞以及DC和T细胞等免疫细胞表达。当肿瘤细胞坏死时,它们释放DNA,当被DC摄取时,被环磷酸腺苷合成酶(cGAS)检测到。然后,cGAS产生cGAMP,cGAMP绑定并激活内质网的STING。STING的激活导致转录因子的核移位,这些转录因子诱导IFNs和细胞因子的表达,促进T细胞的招募和激活,从而介导肿瘤控制。STING通路也可以被合成的环二核苷酸(CDN)激活,如2’,3’-cGAMP。最近,抗哺乳动物磷酸二酯酶的CDNs的硫代磷酸化衍生物已被开发为STING激动剂,可提高体内稳定性。几种合成的CDN或该途径的间接小分子调节剂正在作为疫苗佐剂或与ICI疗法(例如,Adu-S100,MK-1454) 结合进行临床测试(图4)。CDNs的一个限制是当前应用是必须直接注射到肿瘤中。目前尚不清楚全身给药这些有效的免疫刺激剂是否可以安全地进行,因为许多同样适用于TLR激动剂的担忧也适用于STING激动剂。为了解决这一问题,最近已经确定共价的STING抑制剂可以减少STING激动剂诱导的炎症细胞因子。在全身STING激动剂给药引发患者不良免疫事件的情况下,STING抑制剂可以用作药物的“杀死开关”。<\/p>
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图4. 针对SING通路的小分子<\/p>
小分子使得免疫疗法走出免疫抑制的沼泽N-甲酰犬尿氨酸是一种有效的T细胞激活抑制剂,在过去的十年里,导致N-甲酰犬尿氨酸产生的酶途径也一直是大量研究的主题。Van den Eynde和他的同事的初步观察结果,发现肿瘤细胞表达一种含有血红素的双加氧酶IDO,其对色氨酸的分解代谢与其他酶(TDO,IDO2)一起产生犬尿氨酸,帮助肿瘤细胞逃避免疫检测。犬尿氨酸在肿瘤微环境中具有多种免疫抑制作用,包括剥夺效应T细胞激活TCR所需的色氨酸,通过芳烃受体(AHR)促进Treg细胞功能,以及在AHR激活后通过诱导PD-1表达来抵抗CD8T效应功能。因此,IDO抑制或色氨酸分解代谢途径的其他成分已经成为免疫疗法中研究的主题,一些有效的IDO抑制剂(如epacadostat)进入了III期临床试验(图5)。然而,临床结果令人失望,导致活跃在这一领域的制药公司迅速缩减开支。<\/p>
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图5. 针对IDO1通路的小分子<\/p>
抑制精氨酸分解代谢也被认为是缓解肿瘤环境中免疫抑制的一种潜在途径。这是因为免疫抑制的髓样细胞群体,如MDSC和肿瘤相关的巨噬细胞(TAM),表达精氨酸酶1,这是一种将精氨酸分解为鸟氨酸和尿素的酶。TCR复合体中CD3z链的表达需要精氨酸,因此肿瘤环境中精氨酸的耗尽会损害肿瘤部位的T细胞效应器功能。精氨酸酶抑制剂的另一个作用机制包括精氨酸的耗竭,这可能通过iNOS触发底物转换,刺激活性氧和氮的产生,这也可能促进免疫抑制。因此,同时抑制精氨酸酶1和iNOS可能是首选的治疗途径。一种硝基氧基阿司匹林类似物,NCX-4016,已被证明具有这样的抑制特性,并在体内改善对肿瘤的免疫反应。随后的研究发现了一种更有效的化合物,水杨酸盐AT-38,该化合物在体内也显示出抗肿瘤活性(图6)。期待其后续临床效果。<\/p>
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图6. 针对IDO1通路的小分子<\/p>
ATP的分解代谢也可以介导肿瘤微环境中的免疫抑制。ATP通过激活DC中的NLRP3炎症体,导致IL1-b的分泌,进一步促进感染和癌症的炎症反应,被免疫系统解释为危险信号。然而,在肿瘤微环境中,Treg细胞表达胞外核糖核酸酶(CD73,CD39),使ATP去磷酸化以产生腺苷。腺苷与肿瘤淋巴细胞上的腺苷A2A和A2B受体结合,并抑制它们介导抗肿瘤效应功能的能力。腺苷还可以通过与Treg细胞表面的A2A受体结合来放大Treg细胞的免疫抑制效应。在肿瘤微环境中提出了一个缺氧-腺苷能轴,其中缺氧诱导的转录因子a(HIF-1a)可以激活上述几个有助于肿瘤免疫抑制的受体。因此,靶向胞外核苷酸酶(CD39,CD73)或腺苷受体(A2A或A2B)的小分子可以作为潜在的治疗药物,以减少肿瘤中存在的免疫抑制环境。为此,A2A受体拮抗剂(如CPI-444)或其基因失活已被证明能在弱免疫原性肉瘤模型中促进强大的抗肿瘤CD8+T细胞反应,并在其他小鼠肿瘤模型中改善ICI应答。因此,最初作为帕金森病治疗药物探索的几种A2A拮抗剂现在已被重新用于免疫治疗,并正在进行临床测试,要么作为单一药物,要么与ICI疗法联合使用。这些药物包括VIPADANT、SCH 420815、PBF509、AZD4635和CPI444(图7)。最近报道了CPI-444的初步临床结果,其中发现它在多种肿瘤类型中既有单独的抗肿瘤活性,也有与抗PD-L1抗体联合的抗肿瘤活性。因此,有理由乐观地认为,A2A激动剂可以恢复患者的CD8+T细胞反应,以改善对肿瘤生长的免疫控制。A2A目前被认为是低氧-腺苷能轴中有助于免疫抑制的最高价值的分子靶点。<\/p>
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图7. 针对Adenosine受体的小分子<\/p>
小编总结<\/p>
在免疫治疗中靶向PD-1\/PD-L1和CTLA-4信号通路可以在不同类型的癌症患者中诱导强大的抗肿瘤CTL反应。然而,只有部分患者有反应,可用的治疗组合经常与严重的不良事件重合。因此,新的治疗方案对于进一步提高癌症免疫治疗的有效性,同时降低毒性至关重要。小分子药物为提高治疗成功率提供了机会。与大多数抗体相比,小分子可以很容易地渗透到组织中,因此可以针对细胞外和细胞内的目标来促进抗肿瘤免疫。此外,它们的半衰期通常很短,降低了它们产生不良影响的机会。由于这些特点,基于小分子的策略在癌症免疫治疗领域的发展引起了广泛的兴趣。目前的的挑战是如何根据已知的分子机制合理选择化学免疫治疗组合,这是缺乏抗癌免疫激活的潜在原因。此外,重点应该放在优化这些联合治疗的剂量和时机上,以最大限度地发挥它们的协同效应。化学免疫治疗有许多目标需要评估,只有少数几种组合已经在评估。因此,化学免疫治疗的未来仍然是广阔和令人兴奋的(图8)。<\/p>
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图8. 多策略组合来提高T细胞免疫力和克服肿瘤相关的免疫抑制<\/p>","img":[{"url":"http:\/\/d.ifengimg.com\/mw640_q100\/x0.ifengimg.com\/res\/2020\/27C32E75A8229E285A336E7B7F2F512342592132_size188_w548_h526.png","size":{"width":"548","height":"526"}},{"url":"http:\/\/d.ifengimg.com\/mw640_q100\/x0.ifengimg.com\/res\/2020\/1AE289DD24A30E19F5B311FF570159F1F6652E77_size25_w721_h170.png","size":{"width":"640","height":"150"}},{"url":"http:\/\/d.ifengimg.com\/mw640_q100\/x0.ifengimg.com\/res\/2020\/7109FCB33F6521D7F8784EC48B37EF85BDE2F236_size34_w722_h147.png","size":{"width":"640","height":"130"}},{"url":"http:\/\/d.ifengimg.com\/mw640_q100\/x0.ifengimg.com\/res\/2020\/836F3EFBEA6B188FB0C910740C2D2BE6A5DAE8D4_size50_w715_h215.png","size":{"width":"640","height":"192"}},{"url":"http:\/\/d.ifengimg.com\/mw640_q100\/x0.ifengimg.com\/res\/2020\/7998813ECA98F8ADB755684B6A4BDF8AB4D5635D_size28_w720_h157.png","size":{"width":"640","height":"139"}},{"url":"http:\/\/d.ifengimg.com\/mw640_q100\/x0.ifengimg.com\/res\/2020\/F5CDFA475AE63A4DDA989A0334365673B2946945_size70_w870_h203.png","size":{"width":"640","height":"149"}},{"url":"http:\/\/d.ifengimg.com\/mw640_q100\/x0.ifengimg.com\/res\/2020\/C9CECE0A6853111B8A6C65A9A7019EC142D50076_size54_w721_h249.png","size":{"width":"640","height":"221"}},{"url":"http:\/\/d.ifengimg.com\/mw640_q100\/x0.ifengimg.com\/res\/2020\/2275B65D39A1FEE54989B79C1CB39E8C5ED563B5_size68_w538_h432.png","size":{"width":"538","height":"432"}}],"summary":"作者丨踏雪免疫疗法正在迅速成为仅次于手术、化疗和放疗的一种成熟的癌症治疗方法。免疫治疗策略包括基于抗体的“检查点”抑制、过继T细胞治疗和治疗性疫苗接种。针对CT","sharesummary":"作者丨踏雪免疫疗法正在迅速成为仅次于手术、化疗和放疗的一种成熟的癌症治疗方法。免疫治疗策略包括基于抗体的“检查点”抑制、过继T细胞治疗和治疗性疫苗接种。针对CT","commentType":"0","wemediaEAccountId":"7456","showclient":"0","shareurl":"https:\/\/ishare.ifeng.com\/c\/s\/v002henHBsvS9WYPKfWPkUD6tdp3VcC69rsIeS691QAEchY__","praise":"0","like_num":"0"}}